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人血白蛋白
药明生物首席技能官周伟昌:未来生物工艺技能开展趋势
发表时间:2022-06-02 12:34:29 来源:米乐电竞平台m6

  近期,药明生物首席技能官、履行副总裁周伟昌博士在专业期刊上宣布了观念文章,介绍了接连出产工艺、一次性生物反应器等新式技能关于促进未来生物工艺开展的效果,并共享了前沿洞见。

  近期,药明生物首席技能官、履行副总裁周伟昌博士在专业期刊上宣布了观念文章,介绍了接连出产工艺、一次性生物反应器等新式技能关于促进未来生物工艺开展的效果,并共享了前沿洞见。以下为部分精彩观念:

  自 1986 年首个单克隆抗体(OKT3)获批上市以来,FDA 现已同意了 100 多个抗体类医治产品,其间包含单克隆抗体(mAb)、交融蛋白、抗体偶联药物(ADC)和双特异性抗体(bsAb)。

  尤其是 2014 年以来,获批的抗体类药物呈爆发式添加。上市产品超越 70 个,包含肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、抗 PD-1 和抗 PD-L1 抗体等,且重磅药物频出。2021 年,生物制品的全球出售额估计将超越 3000 亿美元 1,2。近年来,生物制品在全球药品出售排行榜中开端占有主导地位。例如,2021 年的前 9 个月,出售额位居前列的 20 种药品中有 13 种是生物制品,其间包含两款 mRNA 新冠疫苗和 10 款抗体类产品。

  生物制品结构高度杂乱,一般选用活细胞出产,并需求多个工艺进程进行纯化。其要害特征,即要害质量特点(CQA),能够因为细胞内或许后续出产进程中发生的翻译后润饰而发生差异。所以,工艺决议产品,基本上能够说「产品即工艺」3。

  回顾曩昔几十年生物制药职业的开展,虽然还面对许多技能和监管应战,业界在开发生物制品原液和制剂出产工艺,以及剖析办法方面的尽力已取得了巨大的成果,满意了很多的临床需求,拯救了很多患者的生命。

  跟着立异生物药不断涌现,如安在保证质量一致性的前提下加速产品上市,特别是应对不断改变的新冠疫情,对业界提出了检测。如下应战正推动着生物工艺立异,为以经济高效的办法保证产品质量和安稳供给带来了新方向:

  自新冠疫情爆发以来,业界敏捷呼应,经过多方协作加速了多个疫苗(包含两种 mRNA 疫苗)和生物药(包含多种抗体)的研制和出产。

  抗新冠中和抗体产品开发包含 DNA 序列规划,新药临床试验请求以及获批上市,为加速这一进程,业界在不影响产品质量和安全性的前提下,选用了一体化和革新性的技能办法:将产品从 DNA 到 IND 请求的时刻缩短至 3 至 6 个月,并在 14 个月内完结新冠中和抗体从 DNA 到紧迫运用授权(EUA)的进程。短短数月内就出产了数千公斤抗体,用于惠及全球患者临床医治 4。

  近来,新冠医治药物研制达到了史无前例的推动速度,这或许会摆开生物制品研制革新的前奏,加速开发时刻表也就成为未来生物工艺开展的重要特征之一。除持续运用立异技能缩短研制时刻外,生物工艺开发也将进一步集合于下降出产本钱。更新、更小的「未来工厂」—归纳运用一体化接连出产工艺、一次性生物反应器、高度的数字化和主动化,不只将供给更大的灵敏性、更高的产值和更有用的空间利用率,一起也将下降出产本钱。

  新冠疫情为生物工艺带来的革新也将有助于其他更杂乱生物制品的研制,如抗体偶联药物和双特异性/多特异性抗体。业界从快速研制新冠疫苗及生物制品中取得的常识和经历,也将更直接地运用于研制针对其他重症的新式疫苗和医治性生物药。未来,新式疫苗和生物药的研制将打破传统,不必再耗时 10 年之久。

  自从医治性生物制品面世以来,为了前进产能和功率,出产用细胞系的挑选战略在不断改进。这些最新发展使得业界能够重新制定化学、出产和操控(CMC)战略,并在短短三个月内出产出供给临床试验的产品。

  DNA 组成前的密码子优化是完成高蛋白表达水平的常见办法。其算法根据运用特定宿主细胞系的专用密码子和密码子对,或许比根据运用通用密码子数据库的算法更为有用,有助于前进蛋白质在特定宿主细胞系中的表达水平。此外,因为该战略对瞬时转染和安稳转染细胞系表达体系均有用,因而定制密码子的优化作业也有助于整个研制进程。

  跟着多年来 CMC 开发进程不断加速,毒理学研讨选用从细胞群中取得的蛋白物料现已取得了全球各监管组织越来越多的认可。因而,挑选与毒理学研讨蛋白具有类似产品 CQA 的终究克隆至关重要。需求着重的是,不选用根据液质联用(LC-MS)的肽图剖析,而是选用根据下一代测序(NGS)的 cDNA,以快速挑选出与前期研制所用细胞群中无任何序列变异的克隆。在克隆挑选期间,可一起进行细胞系安稳性传代,以进一步缩短研制时刻。

  在杂乱生物药分子的研制进程中,一般会发生重组蛋白的截短或裂解,这也为下流纯化工艺带来了应战,一起也或许导致产值下降。细胞系挑选的前期阶段一般选用批次补料,以挑选出剪切较少的克隆。而这再次证明,在研制前期深化了解产品和工艺发展有助于节约后期的很多时刻、本钱和精力。

  未来,接连出产工艺将逐步广泛地运用单抗、双抗、交融蛋白和重组蛋白等各品种型的生物药出产。这一运用也反映了业界开展趋势—满意更高质量、更高产值且更具有可及性的生物制品的日益添加的需求。

  在上游工艺方面,灌流培育已广泛运用于临床和商业批次的出产。与流加培育比较,灌流培育在产值、质量、灵敏性和性价比方面均具有明显优势。先进的灌流培育体系—如药明生物自主开发的超高效接连出产技能渠道(WuXiUP™)—可将简直一切类型生物药出产中的细胞密度和产值较流加培育前进 5 至 10 倍。此外,接连收成可缩短产品在生物反应器中的停留时刻,然后改进产品质量。

  跟着一次性生物反应器、流穿层析和单向切向流过滤等技能的前进,接连出产技能现已在小试或中试规划成功完成接连下流工艺。但是,全职业在大规划运用上的投入却略显滞后。

  选用主动化稳态灌流培育、不含细胞的接连收成和延伸产品收成周期等技能,使接连出产上游工艺在产品表达水平方面取得了巨大前进。相应地是,在大规划出产中还需前进接连出产下流工艺产值 5。

  人用药品技能要求世界和谐理事会(ICH)发布了一份关于原液和制剂接连出产的辅导准则(Q13)草案 6,现在正在对这份草案进行评定。业界普遍认为该草案将鼓舞接连出产工艺在生物制品研制和出产中的运用,而接连出产工艺很大程度上取决于部分或彻底一体化的下流工艺单元操作。

  关于这两种接连出产下流工艺计划,一个可预见的瓶颈是缺少高性价比的现成或定制的进程剖析技能(PAT)东西以及用于进程监测和实时操控的主动化体系。在仪器和主动化操控解决计划供给商、学术界、工程师及整个生物制药职业的协作尽力下,该技能瓶颈有望在不久的将来得到打破,然后让彻底一体化接连出产下流工艺得到更广泛的运用。

  细胞系开发战略日趋先进,细胞培育基不断优化,因而细胞培育产品表达水平得以不断前进,占地面积较小的生物反应器的需求也随之添加。再加上接连出产工艺,这些将进一步促进一次性生物反应器的遍及。

  扩展一次性技能在其他环节操作中的运用,如引进一次性切向流深层过滤体系和一次性离子交换膜层析设备,可完成完好的一次性出产工艺。一次性技能也使得出产工厂的新式规划成为或许,例如选用模块化出产单元,然后供给灵敏的产能,缩短产品上市时刻,不同产品间的灵敏转化,一起也可最大极限削减穿插污染。

  现在,强化型接连出产技能现已成为明显开展趋势,这将有望前进选用这些技能所完成的产值。彻底接连出产工艺可经过整合和和谐不同单元操作工艺来完成,以最大极限缩短空隙时刻和前进产能。选用接连出产工艺,也将削减大批量生物制品出产所运用设备的占地面积,并下降全体本钱投入。

  其他生物工艺前进还包含在大规划出产工艺中施行主动进料、主动采样和最小化管路安装,以完成更大规划的工艺操控,然后取得更稳健的功用和产品质量。大规划出产中选用进程剖析技能(PAT),如拉曼光谱,以及其他在线检测办法,可完成重要工艺参数和功用的实时检测和操控。

  与毛细管电泳(CE)和高效液相色谱(HPLC)比较,根据多肽的多特点办法(MAM)等其他新式剖析技能具有更高的灵敏度和产品挑选性。此外,外表等离子体共振(SPR)和生物层干与(BLI)等新式技能可加强产品放行中的作业流程。

  运用 PAT 东西有两项首要优势:快速决议计划和先进的进程操控。现在职业界已开发多种 PAT 渠道,可用于在线监测接连性生物工艺进程中的产品集合化和碎片化度 7,以及主动操控活细胞密度 8,这有助于开发更好的工艺,并加速 CMC 开发进度。

  因为分子结构的杂乱性,双抗和抗体偶联药物等新式生物药的工艺开发具有必定应战性。跟着全球抗体偶联药物研制产品线快速添加,业界对彻底一体化的抗体偶联药物技能渠道服务的需求益发激烈,以支撑从 DNA 到IND 进程中的工艺开发和产品出产等环节。生物偶联药物的研制和出产不只需求这些彻底一体化的抗体偶联药物技能渠道,也需求抗体、连接子和偶联技能等相关服务。除缩短 DNA 到 IND 的时刻,一体化的抗体偶联药物技能渠道还具有下降开发进程中的危险等优势。对这些技能渠道的需求,也反映出研制企业对偶联工艺稳健性和药物-抗体比(DAR)操控的更多重视。

  偶联技能触及各种连接子机制以及不同的有用载荷、偶联化学品、偶联位点和药物-抗体比。一切方面的多样性也添加了出产进程中的可变性,使纯化工艺和对抗体偶联药物结构和效价的剖析进程变得杂乱。在曩昔数年里,抗体偶联药物研制企业在改进这些杂乱药物的可开发性、可出产性和功用功用等方面取得了重大发展,但在将这些药物形式面向更精简的研制进程中,依然面对必定应战。为应对这些困难,出产企业需求选用更高水平的剖析办法。

  在双抗出产进程中,链错配、链表达不平衡和拼装不彻底等工艺进程中发生的相关副产品对下流纯化工艺提出了相当大的应战。为协助出产企业处理不同品种及含量水平的副产品,研讨人员提出了一种根据东西箱的双抗纯化办法 9。

  除了为双抗量身定制的下流办法外,灌流细胞培育还能够明显前进双抗的质量(例如,经过前进单体的百分比,其以 Caliper 或许毛细管等电集合剖析确认)。因而,比较传统的补料分批培育,灌流细胞培育是更好的挑选办法 10。本文所评论用于双抗研制的下流和上游战略也可运用于多特异性抗体研制。

  虽然生物制品研制依然存在相关应战,尤其是抗体偶联药物和双抗等新式和杂乱的药物分子,但业界现已过新式剖析东西、高通量矩阵驱动的实验规划来应对这些应战。相关于多年曾经,得益于以药明生物为代表的愈加全面、一体化和单一来历的生物技能赋能渠道,以及汲取抗击新冠疫情中生物药研制的相关常识经历,企业将更快完成研制出性价比更高的医治性生物药和疫苗。

  公司地址:北京市朝阳区酒仙桥路4号751 D·Park正东集团院内 C8座105室 极客公园



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